Cours de chimie Organique - G. Dupuis - Lycée Faidherbe de Lille

Définitions
Les composés comportant dans leur molécule le groupe carbonyle -CO- sont appelés composés carbonylés. Il leur correspond deux fonctions :

• les aldéhydes comportent le groupe caractéristique -CHO. Le groupe carbonyle est lié à un groupe alkyle ou phényle et un atome d'hydrogène (exceptionnellement deux atomes d'hydrogène dans le cas du méthanal) ;
• les cétones comportent le groupe caractéristique -CO-R. Le groupe carbonyle est lié à des groupes alkyles ou phényles.

Du fait de leur importance, les principales propriétés physiques, et chimiques des a-énones sont étudiées dans un chapitre particulier de la page consacrée aux système conjugués.

Etat naturel

• La civétone

Plusieurs méthodes de synthèses de cétones à grand cycle ont été mises au point. En voici deux :

• condensation acyloïne des esters ;
• cyclisation de Thorpe-Ziegler.

• Le camphre

Carbonylés importants

• Le méthanal

Le méthanal est préparé par oxydation du méthanol. Il est utilisé notamment dans la synthèse de la bakélite.

• L'éthanal

L'éthanal préparé actuellement par oxydation de l'éthène grâce au procédé Wacker. Un ancien procédé consistait à hydrater l'éthyne (acétylène).

• La propanone

• La cyclohexanone

Nomenclature

Aldéhydes

• Série acyclique
  Le nom est formé en ajoutant le suffixe al au nom de l'hydrocarbure correspondant à la chaîne principale. L'atome de carbone du groupe porte le numéro 1 qui n'est pas mentionné.

• Série cyclique
  Lorsque le groupe CHO est fixé sur un atome de carbone faisant partie d'un système non aromatique on ajoute la terminaison carbaldéhyde au nom du système cyclique.
  Lorsque le groupe CHO est fixé sur un cycle benzénique, le composé est nommé comme dérivé du benzaldéhyde.

Cétones
Comme dans le cas précédent, on distingue les séries cyclique et acyclique.

• Série acyclique

Dans le cas où le groupe carbonyle n'appartient pas à la chaîne principale. Le substituant H₃C-CO- est désigné par acétyle.

• Série cyclique

Le nom peut être formé en nomenclature radico-fonctionnelle par assemblage. On utilise l'ordre alphabétique pour énoncer les groupes qui sont précédés éventuellement de di, tri etc.

Propriétés physiques

Constantes physiques
Voici quelques résultats expérimentaux concernant le moment dipolaire et les énergies de liaisons de quelques composés carbonylés.

• on note une valeur élevée du moment dipolaire des molécules qui traduit la polarité importante du groupe carbonyle ;
• l'énergie de dissociation particulièrement élevée de la double liaison CO qui est supérieure au double de celle d'une liaison simple entre ces atomes.

Températures de changement d'état

Les températures de changement d'état sont plus élevées que pour les alcanes mais moins élevées que pour les alcools de même masse molaire. Elle traduisent une association des molécules par des forces de type dipôle-dipôle.

Structure électronique du groupe carbonyle

Méthode des orbitales moléculaires
Le groupe carbonyle peut être décrit par deux méthodes qui sont souvent utilisées conjointement et qui se complètent souvent utilement. La méthode des orbitales moléculaires et celle, plus fruste, de la mésomérie.

Nous donnons ci-dessous un diagramme qualitatif des orbitales moléculaires pour une molécule de méthanal. Le diagramme conserve la même allure pour les autres composés carbonylés.

Les orbitales atomiques impliquées peuvent être classées en deux catégories. Celles qui sont symétriques par réflexion par rapport au plan de la molécule et celles qui sont antisymétriques par réflexion par rapport à ce plan. La combinaison de ces orbitales conduit à un système de 6 orbitales moléculaires dont seulement trois sont représentées.

Utilisation de la méthode de Hückel
La forme analytique des orbitales moléculaires p du groupe carbonyle peut être déterminée par la méthode de Hückel. On utilise généralement les paramètres de Streitwieser pour exprimer les intégrales coulombiennes a_C et a_O ainsi que l'intégrale d'échange b_C-O.
Rappelons que : a < 0 et b < 0.

Pour l'orbitale moléculaire p^*, l'atome qui possède le coefficient le plus grand est l'atome de carbone. Un réactif nucléophile réagira donc de préférence sur cet atome.

Méthode de la mésomérie
Le groupe carbonyle est décrit par deux formes limites principales représentées ci dessous. Celle de gauche est la forme ylène. Celle de droite présente une séparation des charges. L'atome d'oxygène, plus électronégatif que l'atome de carbone, supporte la charge négative. Cette forme est appelée forme ylure.

Quelle que soit la méthode employée, retenons que le groupe carbonyle est fortement polarisé avec un atome de carbone déficient en électrons, donc électrophile.

Spectroscopie

Spectroscopie infrarouge
C'est une méthode de choix pour l'étude des composés carbonylés. Le nombre d'onde de la vibration de valence du groupe carbonyle dépend du type de composé mais apparaît nettement sous la forme d'une bande intense dans une région assez dégagée du spectre.

L'exemple ci-dessous concerne la 4-méthylpentan-2-one.

Les aldéhydes possèdent en outre une absorption caractéristique dûe à la vibration de valence de la liaison C-H. Elle se présente sous la forme d'un pic fin.

Dans un spectre comme celui du camphre, représenté ci-dessous, le pic d'absorption caractéristique du groupe carbonyle se détache d'une région beaucoup plus complexe permettant l'identification du composé (région des empreintes digitales).

Notons deux propriétés importantes concerant le nombre d'onde de la vibration d'élongation du carbonyle. On observe une augmentation du nombre d'onde dans le cas de cétones cycliques lorsque la taille du cycle diminue.

Spectroscopie de RMN
L'effet inductif attracteur du groupe carbonyle diminue la densité électronique autour du noyau d'hydrogène. Voici quelques valeurs de déplacement chimique :

L'exemple suivant concerne la pentan-3-one.

On repère facilement les méthylcétones par la présence d'un pic vers 2 ppm comme dans l'exemple ci-dessous.

Les protons aldéhydiques sont particulièrement déblindés du fait qu'ils sont liés au groupe carbonyle très électronégatif. Dans les exemples ci-dessous, on notera la présence d'un multiplet dans la région des 7,5 ppm qui correspond aux protons aromatiques.

Quand le cas se présente, le couplage d'un proton aldéhydique et des protons appartenant au reste de la chaîne carbonée intervient à travers le groupe carbonyle. Le spectre de l'éthanal comporte deux signaux :

• les trois protons du méthyle sortent sous la forme d'un doublet à d = 2,2 ppm ;
• le proton aldéhydique se manifeste par un quadruplet à d = 9,8 ppm.

Ultraviolet - visible
Les transitions utilisables avec les appareils courants sont celles qui impliquent les niveaux p, n et p^*.

Elle est interdite de symétrie ce qui explique une intensité relativement faible.

Lorsque le composé carbonylé est énolisé en assez forte proportion dans un solvant donné, on voit apparaître à côté de la bande d'absorption n ® p^* du carbonyle, une bande due à une transition p ® p^* impliquant la double liaison de l'énol dont la longueur d'onde du maximum d'absorption est plus faible. L'application de la loi de Beer-Lambert permet alors de connaître la proportion du carbonylé énolisé.

La longueur d'onde du maximum d'absorption des transitions p ® p^* et n ® p^* est assez sensible à la polarité du solvant. Lorsqu'on passe d'un solvant apolaire (I) à un solvant polaire (II), on assiste aux phénomènes suivants :

• le niveau p est peu affecté ;
• le niveau excité p^*, plus polaire est abaissé ;
• le niveau n subit un abaissement d'énergie assez important.

• la longueur d'onde du maximum d'absorption de la transition p ® p^* est déplacée vers les grandes longueurs d'onde (effet bathochrome) ;
• la longueur d'onde du maximum d'absorption de la transition n ® p^* est déplacée vers les faibles longueurs d'onde (effet hypsochrome).

Réactions d'additions ioniques sur le carbonyle

Généralités sur les additions ioniques
Activation électrophile
Lorsqu'on dissout de la benzophénone dans l'acide sulfurique concentré, la solution obtenue a une couleur rouge. On interprète cette apparition de la couleur par l'existence dans l'acide sulfurique d'une forme protonée qui accroit les possibilités de délocalisation électronique.

D'une façon générale en présence d'un acide de Lewis assez fort que nous noterons M⁺ on observe l'équilibre suivant :

• Méthode de la mésomérie.
  

  

  L'association entre l'oxygène et M⁺ augmente le poids relatif de la forme mésomère possédant un atome de carbone chargé positivement car l'existence de cette forme n'est plus subordonnée à une séparation de charge.
• Méthode des orbitales moléculaires.
  Le diagramme d'orbitales moléculaires, montre que la plus basse orbitale vacante est l'orbitale moléculaire p^*.

  

L'association entre l'atome d'oxygène et M⁺, draine les électrons vers M⁺. L'ensemble (COM⁺) se comporte comme un groupe plus électronégatif que l'oxygène seul. Ce groupe possède une énergie plus basse. Il en résulte un abaissement de l'énergie de la BV et une augmentation du coefficient au niveau de l'atome de carbone de cette orbitale.
Le phénomène que nous venons de décrire, porte le nom d'assistance électrophile.

Aspect stéréochimique
Les deux faces d'un groupe carbonyle lié à deux substituants différents sont prochirales et ces faces sont nommées en utilisant la convention de Hanson. L'exemple ci-dessous concerne la molécule d'éthanal.

• les faces sont énantiotopiques comme, par exemple, dans la molécule d'éthanal, on obtient deux énantiomères ;
• les faces sont diastéréotopiques c'est le cas si R₁ ou R₂ sont chiraux, on obtient deux diastéréo-isomères.

La notion d'induction asymétrique, la règle de Cram ainsi que les modèles de Felkin et de Felkin-Anh sont sont examinés dans le chapitre consacré à la stéréochimie dynamique.

Géométrie de l'addition nucléophile
Avec les nucléophiles peu encombrés, la géométrie de l'addition est gouvernée par le recouvrement des orbitales frontières des réactifs. Raisonnons dans le cas de l'addition d'un ion hydrure. Ce dernier intervient par sa plus haute orbitale occupée (1 s). Le carbonyle intervient par la plus basse orbitale moléculaire vacante. Le schéma ci-dessous résume la situation en l'absence (I) puis en présence d'une activation électrophile (II).
Dans chacun des cas, l'angle d'attaque est supérieur à 90° de manière à minimiser le recouvrement défavorable entre les lobes de signes contraires. Cet effet a été reconnu dans les années 70 par H. B. Bürgi, J. D. Dunitz et J. M. Lehn [43]. Dans (I) cet angle est voisin de 105°.

Addition nucléophile des hydrures

Réactifs donneurs d'hydrure
L'ion hydrure contient l'élément hydrogène au degré (-I). C'est donc un réducteur potentiel de fonctions insaturées. Les hydrures alcalins LiH, NaH, KH sont connus depuis longtemps. Cependant ces composés ne sont guère utilisables comme réducteurs car ce sont des bases très fortes et l'ion H^- n'y manifeste pas de propriétés nucléophiles. En revanche, les complexes d'hydrures d'aluminium ou de bore, réactifs gros et polarisables, permettent de transférer l'ion H^- vers un substrat insaturé en exaltant sa capacité nucléophile.

Le tétrahydruroaluminate de lithium LiAlH₄ est un composé ionique qui se présente sous la forme d'un solide blanc, stable dans l'air sec mais extrêmement réactif. Il a été préparé en 1947 par H. J. Schlesinger. On l'utilise dans l'éthoxyéthane ou le THF. Il est absolument incompatible avec l'eau qu'il réduit avec explosion à cause du dégagement d'hydrogène et du caractère très exothermique de la réaction. On peut le préparer par la réaction suivante :

LiAlH₄ réduit de nombreuses doubles liaisons polarisées. Il est peu sélectif.

NaBH₄ est beaucoup moins réactif que LiAlH₄. Il offre de ce fait, l'avantage d'une beaucoup plus grande sélectivité. On peut l'utiliser en milieu hydroalcoolique. Dans l'exemple suivant, le groupe nitro du substrat n'est pas altéré alors qu'il serait réduit en groupe amino avec LiAlH₄.

De nombreux réactifs permettant le transfert d'hydrure ont été préparés ces dernières années. Le K-sélectride est un hydrure fortement encombré utilisé dans les réductions diastéréosélectives.
A ces réactions on peut rattacher la réaction de Meerwein, Ponndorf et Verley dans laquelle l'isopropylate d'aluminium permet le transfert d'un ion hydrure vers un composé carbonylé. Les réactions de réduction des carbonylés impliquant des organomagnésiens encombrés procèdent d'un mécanisme assez comparable.

Bilan et mécanisme
Le cation intervient dans l'activation électrophile du groupe carbonyle. Une preuve de cette activation est fournie par le fait expérimental suivant : lorsqu'on complexe le cation Li⁺ par un cryptand de taille convenable on observe un ralentissement très net de la réaction.

Un état de transition plausible pour le transfert de l'ion hydrure vers le groupe carbonyle est représenté ci-dessous :

Addition sur des faces diastéréotopiques
Lorsque le groupe carbonyle est adjacent à un atome de carbone asymétrique, les faces prochirales du carbonyle sont diastéréotopiques. L'influence exercée par cet atome de carbone sur la stéréochimie de l'addition s'appelle induction asymétrique. Pour prévoir la stéréochimie de l'addition, plusieurs modèles de l'état de transition sont utilisés :

• en l'absence d'interaction acide-base de Lewis, on utilise le modèle de modèle de Felkin-Anh (1977) ;
• dans le cas contraire, il faut envisager un contrôle de la stéréochimie par chélation.

Stéréochimie en série cyclique
La réaction entre les hydrures métalliques et les cétones cycliques est diastéréosélective. La stéréochimie de l'addition est gouvernée par des facteurs stéréoélectroniques. Avec les hydrures non encombrés comme NaBH₄ ou LiAlH₄, le facteur électronique est prédominant et la réaction normale se traduit par une approche axiale de l'ion hydrure, conduisant à l'alcool possédant un groupe OH équatorial. Avec les hydrures encombrés, l'attaque équatoriale peut devenir prédominante. L'alcool diastéréoisomère est alors majoritaire.

Cet aspect est étudié dans le chapitre relatif à la stéréochimie dynamique.

Le cas des composés bicycliques est un plus délicat. Expérimentalement, on constate que les facteurs stériques sont prédominants et l'hydrure est transféré de façon préférentielle sur la face moins encombrée. L'exemple suivant concerne la réduction de la molécule de camphre qui donne un mélange dans lequel l'isobornéol (composé A₁) pour lequel le groupe OH est situé sur la même face que le pont ( face exo) est largement majoritaire sur le bornéol (composé A₂) pour lequel le groupe OH est situé sur la face opposée au pont (face endo).

L'excès diastéréoisomérique vaut 72 %. Un mode opératoire pour cette réaction est donné à la référence [11] (01/67).

Le modèle ci-contre représente un borohydrure alkylé commercialisé sous le nom de K-Sélectride (Aldrich). On l'obtient en faisant réagir un trialkylborane sur l'hydrure de potassium. Il est beaucoup plus encombré et par conséquent plus stéréosélectif que le borohydrure de sodium lorsque la réaction est contrôlée par des facteurs stériques.

Hydratation

Résultats expérimentaux
Le produit d'addition de l'eau sur un composé carbonylé est un gem-diol.

Si l'on excepte l'hydrate de chloral qu'on peut obtenir à l'état cristallisé, la plupart des gem-diols sont des composés instables. D'un point de vue préparatif cette réaction offre donc peu d'intérêt. En revanche elle permet d'obtenir des informations intéressantes sur la réactivité comparée des composés carbonylés. Le tableau ci-dessous regroupe quelques valeurs pour la constante thermodynamique K de l'équilibre.

K = [hydrate]/[carbonylé]

On constate que vis à vis de l'hydratation, les aldéhydes réagissent plus facilement et plus complètement que les cétones. Cela peut s'expliquer par plusieurs facteurs :

• l'atome de carbone d'un aldéhyde est moins encombré que celui d'une cétone ;
• cet atome est moins substitué par des groupes donneurs par effet inductif. Il est plus déficient en électrons et donc plus électrophile ;
• notons la valeur élevée de la constante thermodynamique K pour le méthanal qui se distingue des autres aldéhydes par une plus grande réactivité.

La réaction d'hydratation est catalysée en milieu acide et en milieu basique. Nous allons examiner successivement les deux cas :

• catalyse par les ions H⁺ ;

  

  

  

• catalyse par les ions OH^-.

  

  

Oxydation des aldéhydes
On a pu démontrer que l'oxydation des aldéhydes en milieu aqueux fait intervenir l'hydrate du carbonylé. Un mécanisme partiel de cette oxydation est le suivant :

Addition des organométalliques

Généralités
La réaction entre un composé organométallique et un aldéhyde ou une cétone est généralement conduite en deux étapes :

• le composé carbonylé, dissous dans un solvant organique comme le toluène est mis à réagir avec l'organométallique ;
• le produit d'addition est un alcoolate magnésien. Cet alcoolate est hydrolysé en milieu acide afin d'éviter la précipitation de Mg(OH)₂ . L'hydrolyse conduit à l'alcool. Dans la synthèse des alcools tertiaires il faut éviter d'utiliser un milieu trop acide afin d'éviter la déshydratation de l'alcool.

Les a-énones donnent des réactions intéressantes avec différents organométalliques, notamment les organocuprates. Leurs propriétés sont étudiées dans un chapitre particulier.

Aldéhydes
Les aldéhydes sont plus réactifs que les cétones. La réaction entre un organomagnésien et un aldéhyde, suivie d'une hydrolyse acide, constitue une synthèse d'alcool secondaire.

Lorsque l'aldéhyde est le méthanal, on obtient un alcool primaire. Notons, d'un point de vue expérimental, que les aldéhydes bouillent à des températures assez basses : 21 °C pour l'éthanal, - 21 °C pour le méthanal.

Cétones
La réaction entre un organomagnésien et une cétone conduit à un alcool tertiaire.

Le tableau ci-dessous résume les différents cas possibles.

Mécanismes
Les mécanismes de réaction entre les organomagnésiens et les composés carbonylés ne sont pas complètement élucidés. Dans certains cas, la cinétique de la réaction est en faveur d'un mécanisme dans lequel intervient deux molécules d'organomagnésien (mais une loi cinétique ne permet pas de démontrer un mécanisme).

La réaction entre les organomagnésiens et les cétones aromatiques a été particulièrement étudiée par E. C. Ashby qui a pu démontrer l'intervention d'un mécanisme radicalaire.

Lorsqu'on ajoute lentement du bromure de phénylmagnésium à une solution de benzophénone dans le toluène, on observe de façon transitoire une coloration rouge. On l'interprète par l'existence d'un complexe de transfert de charge qui résulte d'un transfert monoélectronique du magnésien vers la cétone.

Aspect stéréochimique
La stéréochimie de l'addition d'un organométallique sur les faces diastéréotopiques d'un composé carbonylé peut être prévue en utilisant le modèle de Felkin-Anh sauf quand la présence d'un groupe jouant le rôle de base de Lewis sur le substrat entraîne un contrôle par chélation de l'addition.

L'excès diastéréoisomérique en faveur du composé I, vaut 92 %.

Oléfination de Wittig

Introduction
Le chimiste allemand G. Wittig qui est décédé en 1987, a travaillé dans de nombreux domaines de la chimie organique. Il est surtout connu dans le grand public pour la découverte de la réaction qui porte son nom et qui lui a valu le prix Nobel de chimie en 1979 [31] conjointement avec le chimiste américain H. C. Brown. En 1950, G. Wittig, qui était déjà l'auteur de nombreux travaux en chimie organométallique, cherchait à préparer des composés pentavalents de l'azote. L'équation de la réaction qu'il voulait réaliser s'écrit :

L'histoire de la découverte des ylures de phosphore est racontée par Wittig dans la conférence qu'il a donnée en 1979 à l'occasion de la réception de son prix Nobel [68].

Préparation et propriétés des ylures de phosphore
Un ylure de phosphore ou phosphorane, peut être défini comme étant un carbanion adjacent à un atome de phosphore. Dans le formalisme de la mésomérie on peut décrire schématiquement la structure par deux formes limites représentées ci-dessous. La forme de gauche est appelée ylure celle de droite ylène. Dans la forme ylène, l'atome de phosphore a étendu son octet grâce à la participation des orbitales d. Autrement dit, dans ce formalisme, un ylure est traité comme un système conjugué siège d'une résonance pp-dp.

La première étape de la préparation d'un ylure est la synthèse d'un sel de phosphonium. On réalise une substitution nucléophile de type S_N2 en utilisant un halogénure d'alkyle comme substrat. Le réactif le plus utilisé est la triphénylphosphine. Cette réaction ressemble à l'alkylation d'Hofmann des amines.

A la température ordinaire, la triphénylphosphine se présente sous la forme d'un solide cristallin stable. Une préparation de la triphénylphosphine consiste à faire réagir un organomagnésien avec le trichlorure de phosphore.

• les ylures non stabilisés sont souvent des composés fortement colorés dont la préparation nécessite des bases très fortes. Le butyllithium dans l'éthoxyéthane ou le THF rigoureusement anhydre est souvent utilisé. Rappelons que le butyllithium étant pyrophorique, il est indispensable de manipuler ce composé sous atmosphère inerte afin d'éviter tout risque d'incendie. Wittig utilisait volontiers le phényllithium qu'il avait préparé par la réaction d'échange métal-halogène (dans son livre : Logique de la Synthèse Organique, P. Laszlo rapporte que G. Wittig avait coutume d'appeler le phényllithium "sa baguette de sourcier" [17].)
  D'autres combinaisons de solvants et de bases peuvent être utilisés. Notamment : l'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, le carbanion dimsyle préparé par action de NaH sur le DMSO. Le mélange de bromure de triphénylméthylphosphonium et de NaH dans le THF absolu constitue le réactif "instant ylid" de Schlosser. Ces ylures non stabilisés sont préparés au moment de l'emploi au sein même du milieu réactionnel. Ils réagissent immédiatement avec l'eau et le dioxygène c'est pourquoi leur préparation exige un milieu rigoureusement anhydre, sous atmosphère inerte (diazote, argon).
• Les ylures stabilisés peuvent être préparés avant l'emploi et certains sont disponibles commercialement. Il sont compatibles avec l'utilisation d'un milieu aqueux et une base comme l'ion hydroxyde peut convenir.
  

  

• Les ylures semi-stabilisés constituent une catégorie intermédiaire entre les deux précédentes. Le tableau suivant résume ces propriétés.

EWG (electron withdrawing group) désigne un groupe attracteur d'électrons.

Réaction avec les composés carbonylés
La vitesse de la réaction augmente avec le caractère électrophile du composé carbonylé. Les aldéhydes réagissent plus vite que les cétones et il est possible d'effectuer l'oléfination de la double liaison d'un aldéhyde en présence d'un groupement oxo dans certaines conditions. Les esters de l'acide méthanoïque réagissent avec le plus simple des ylures pour conduire aux éthers d'énols. Les cétones ne réagissent que très difficilement avec les ylures disubstitués. Les alcènes tétrasubstitués ne peuvent pas être préparés valablement par cette méthode.

Mécanisme de la réaction de Wittig
Le mécanisme de la réaction a fait l'objet de plusieurs hypothèses dès sa découverte. L'existence d'un intermédiaire appelé oxaphosphacyclobutane ou, plus communément, oxaphosphétane a été proposée par Wittig dans son article initial [44]. L'existence de cet intermédiaire a été démontrée par E. Vedejs en 1973 en utilisant la spectroscopie RMN du ³¹P à basse température [56]. L'expérience ainsi que les calculs théoriques militent en faveur d'une cycloaddition [2 + 2] [58].

Aspect stéréochimique
L'addition entre un aldéhyde ou une cétone dissymétrique avec un ylure substitué pose un problème stéréochimique. A priori deux composés éthyléniques diastéréo-isomères peuvent être obtenus.

• un oxaphosphétane dans lequel les groupes R₁ et R₂ sont en relation cis conduit à un éthylénique de configuration Z ;

  

• un oxaphosphétane dans lequel les groupes R₁ et R₂ sont en relation trans conduit à un éthylénique de configuration E.
  

  

Ces résultats peuvent être généralisés. En moyenne, on observe les pourcentages suivants selon la nature de l'ylure utilisé.

• Sous contrôle cinétique, le produit primaire de l'addition de Wittig entre un ylure non stabilisé, très réactif, et un composé carbonylé, doit correspondre à un état de transition précoce. D'après le postulat de Hammond, celui-ci ressemble aux réactifs. Cet état de transition nécessite une disposition orthogonale des liaisons réagissantes afin de conduire à une cycloaddition [2 + 2] qui soit permise par les règles de Woodward-Hoffmann. La géométrie de l'addition est supra pour l'ylure et antara pour le composé carbonylé (les liaisons se forment au dessus et en dessous du plan du carbonyle). L'état de transition de plus basse énergie est celui dans lequel les groupements R₁ et R₂ sont aussi éloignés que possible de façon à minimiser les interactions de nature stérique. Cet état de transition possède une certaine ressemblance avec celui rencontré dans l'addition entre un cétène et un composé éthylénique qui fournit un cyclobutane substitué. L'état de transition précédent conduit à un oxaphosphétane cis.

  

  

  La décomposition rapide de cet oxaphosphétane fournit l'éthylénique Z.

  

• La réaction impliquant un ylure stabilisé est vraisemblablement l'objet d'un contrôle thermodynamique. L'oxaphosphétane cis peut s'isomériser en oxaphosphétane trans, par l'intermédiaire des réactifs de départ. A l'équilibre, l'oxaphosphétane trans, plus stable que le cis, est majoritaire. Par ailleurs, le postulat de Hammond permet de prévoir que la réaction d'élimination doit être plus rapide pour l'oxaphosphétane trans que pour le cis. En effet, l'état de transition tardif ressemble au produit et les éthyléniques trans sont plus stables que les cis. On obtient donc majoritairement l'éthylénique de stéréochimie E.

Réactions en l'absence de sel de lithium
En présence de sels de lithium, on constate que la sélectivité cis diminue fortement. On interprète cette dérive stéréochimique par l'intervention de l'équilibre d'isomérisation entre les oxaphosphétanes cis et trans induite par les sels de lithium. Comme la présence de lithium est une conséquence de l'utilisation de bases lithiées, il faut prendre des précautions particulières pour conserver le contrôle cinétique même en présence d'ylures non stabilisés. Les réactions de Wittig en l'absence de sel de lithium sont conduites en utilisant des bases comme NaH, le tertiobutylate de potassium (tBuOK) ou le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS). La réaction suivante fait partie d'une synthèse d'un alcaloïde produit par une espèce de grenouille venimeuse [71].

Le rapport diastéréoisomérique vaut E : Z = 1 : 17.

Notons qu'une bétaïne lithiée a été mise en évidence par RMN à basse température, durant le déroulement d'une réaction de Wittig, dans un cas particulier, assez récemment [55].

L'image de gauche représente une bétaine phosphorée. Il s'agit d'un ion dipolaire ou zwitterion. Le nom de bétaïne vient de l'analogie structurale avec celle du dérivé triméthylé du glycocolle présent dans la betterave (beta vulgaris en latin).

Applications de la réaction de Wittig
Avant la découverte de la réaction de Wittig, les principales voies d'accès aux composés éthyléniques mettaient en jeu des réactions d'élimination à partir des dérivés halogénés ou à partir des alcools. L'élimination sur ces substrats obéit à un certain nombre de règles qui orientent déterminent la régiosélectivité. Ainsi, une préparation du méthylènecyclohexane à partir du cyclohexanol s'effectue a priori en deux étapes :

• l'addition d'un organomagnésien suivie d'une hydrolyse fournit le 1-méthyl-cyclohexan-1-ol ;

  

• On peut ensuite espérer obtenir le produit souhaité en effectuant une réaction d'élimination à partir de cet alcool. Malheureusement, le méthylène cyclohexane n'est qu'un produit très minoritaire de cette réaction car l'élimination, conformément à la règle de Zaytzeff, fournit majoritairement le composé éthylénique le plus substitué.

  

Notons qu'une autre méthode de synthèse du méthylènecyclohexane met à profit l'élimination de Cope à partir d'un oxyde d'amine.

La réaction de Wittig a été utilisée comme étape clé dans de nombreuses synthèses totales de phéromones telles que la frontaline ou le bombykol.

• la première réaction, qui utilise un ylure stabilisé, fournit sélectivement un produit de stéréochimie E ;

  

• la seconde, qui met en jeu un ylure non stabilisé, permet d'introduire la deuxième double liaison de stéréochimie Z.

  

La réaction de Wittig est réalisable de façon intramoléculaire. Elle a ainsi permis de préparer les premiers composés bicycliques transgressant la règle de Bredt [59].

Il est possible de réaliser l'union de fragments de grandes dimensions ce qui explique sont utilisation fréquente dans les synthèses convergentes multiétapes. Le schéma ci-dessous représente les grandes lignes de la synthèse industrielle du rétinol (vitamine A₁) mise au point par BASF.

Le b-carotène peut être préparé par une méthode analogue [49].

Terminons par une réaction qui permet d'illustrer l'utilisation d'un ylure stabilisé. On notera l'utilisation d'un milieu aqueux dans cette synthèse.

Modification de Schlosser de la réaction de Wittig
Il est possible d'obtenir une diastéréosélectivité élevée en éthylénique E, même en partant d'ylures non stabilisés, en utilisant une procédure particulière mise au point par Manfred Schlosser (Université de Lausanne). Le succès de cette transformation repose sur l'utilisation de 2 équivalents de phényllithium en présence de bromure de lithium LiBr.

Le tableau suivant donne le pourcentage d'éthylénique E pour différents groupements R.

Les principales étapes de la transformation sont résumées ci-dessous :

• l'ylure est formé par réaction entre le sel de phosphonium et le phényllithium en présence de bromure de lithium. La réaction de ce dernier avec l'aldéhyde, en présence d'un excès de lithium conduit rapidement et quantitativement à un mélange de lithiobétaïnes diastéréo-isomères.

  

• le mélange est alors traité par un deuxième équivalent de mélange phénylithium-bromure de lithium, ce qui conduit à la déprotonation des lithiobétaïnes stéréoisomères pour donner un b-oxydoylure ;

  

• l'étape clé de la transformation consiste à traiter le mélange par un équivalent de HCl. La protonation qui en résulte est diastéréosélective et fournit exclusivement le mélange de diastéréo-isomères de stéréochimie like.

  

• l'étape suivante consiste à ajouter du tertiobutylate de potassium au mélange. L'échange de cation qui en résulte conduit au sel de potassium de la bétaïne.

  

• la bétaïne privée du cation lithium stabilisateur (interaction acide dur-base dure) est instable. Après cyclisation en oxaphosphétane, on obtient un composé éthylénique de stéréochimie E.

  

Référence [48].

Réactions de Wittig-Horner et de Wadsworth-Emmons

Introduction
Les ylures très stabilisés ne sont généralement pas suffisamment réactifs pour donner lieu à la réaction de Wittig. Une alternative consiste à utiliser l'addition d'un carbanion phosphonate sur un composé carbonylé :

• dans la réaction de Wittig-Horner, on utilise un dialkylester de l'acide b-cétophosphonique [45] ;
• dans celle de Wadsworth-Emmons on part d'un dialkylester de l'acide b-(alkoxycarbonyle)-phosphonique [46].

Le premier composé peut être préparé par acylation d'un carbanion par un ester. Une autre méthode consiste à faire réagir un organolithien sur un N-méthoxy-N-méthylamide (amide de Weinreb).

• l'alkylation du trialkylphosphite est une substitution nucléophile bimoléculaire (S_N2) ;

  

• l'ion halogénure déplace le groupe alkyle de l'intermédiaire à la suite d'une deuxième substitution nucléophile sur l'intermédiaire ;

  

on obtient très majoritairement le produit de stéréochimie E. Le mécanisme de la réaction n'est pas connu et l'origine de la stéréosélectivité est encore l'objet de controverses.

• la préparation du carbanion peut être effectuée dans des conditions douces en utilisant une base comme le DBU ;
• les phosphonates sont plus réactifs que les ylures stabilisés utilisés dans la réaction de Wittig. La réaction peut être effectuée en milieu biphasé en utilisant une catalyse par transfert de phase ;
• les carbanions phosphonates sont moins chers que les ylures ;
• le sous-produit phosphoré est soluble en milieu aqueux ce qui facilite sa séparation du milieu réactionnel en fin de réaction.

Applications
La préparation du trans-stilbène à partir du benzaldéhyde constitue un exemple de ce type de réaction.

Les ions hydroxyde véhiculés en phase organique y acquièrent une basicité plus grande qui permet une déprotonation facile du diéthylbenzylphosphonate. Un protocole est décrit à la référence [39]. Voici un autre exemple :

Modification de Still-Gennari
Il est possible d'obtenir de façon stéréosélective des composés éthyléniques de stéréochimie Z en utilisant la modification de Still-Genarri de la réaction de Wadsworth-Emmons. Celle-ci consiste à greffer un groupe fortement électroattracteur au carbanion phosphonate. L'origine de ce changement de stéréosélectivité reste assez obscure.

Oléfination de Peterson

Introduction
Les carbanions silylés peuvent être obtenus par métallation d'un silane par une base forte comme le butyllithium.

Ils sont stabilisés grâce aux orbitales d du silicium.

Aspect stéréochimique
La stéréochimie de l'élimination à partir d'un b-hydroxysilane dépend de la nature du milieu dans laquelle elle est effectuée et notamment du caractère acide ou basique de ce milieu. Considérons l'exemple suivant :

• en milieu acide, on obtient le (E)-but-2-ène ;

  

• en milieu basique, on obtient le (Z)-but-2-ène.

  

• en milieu acide, il s'agit d'une anti-élimination ;

  

  

• en milieu basique, on a affaire à une syn-élimination.

  

  La rotation autour de la liaison C-C permet à la molécule d'adopter une conformation favorable à une cyclisation.

  

  

  

Préparation de b-hydroxysilanes de stéréochimie donnée
L'un des inconvénients de l'addition de carbanions silylés sur un composé carbonylé dans la réaction de Peterson est son manque de sélectivité quant à la stéréochimie des b-hydroxysilanes obtenus. Des méthodes de contrôle de cette stéréosélectivité ont été mises au point.
L'addition d'un carbanion a-silylé sur le butanal fournit un mélange de stéréoisomères du b-hydroxysilane ci-dessous.

De même avec l'autre énantiomère. Une élimination à partir de ces composés fournira :

• en milieu acide l'alcène de configuration Z ;

  

• en milieu basique l'alcène de configuration E.

  

Addition des ylures de soufre

Préparation des ylures de soufre
Nous envisagerons successivement la préparation des ylures de sulfonium et celle des ylures de sulfoxonium. Les ylures de sulfoxonium sont plus stables que ceux de sulfonium et peuvent être conservés plus facilement.

• les ylures de sulfonium peuvent être obtenus en traitant un sel de sulfonium par une base forte telle que le butyllithium ;

  

  

• les ylures de sulfoxonium sont obtenus selon une voie comparable en traitant cette fois par une base forte un sel de sulfoxonium.

  

  

Réaction de Corey-Chaykowsky
La réaction de Corey-Chaykowsky permet la préparation des époxydes à partir de composés carbonylés [41]. L'addition entre le composé carbonylé et un ylure de sulfonium ou de sulfoxonium fournit dans un premier temps un intermédiaire B.

Cette transformation rappelle la réaction de Darzens de synthèse des esters glycidiques. Pour un exemple de réalisation expérimentale voir [34].

Aspect stéréochimique
L'un des attraits de la réaction de Corey-Chaykowsky dans la préparation des époxydes, est sa stéréosélectivité :

• les ylures de sulfonium peu stables, conduisent au produit le plus encombré comportant une liaison C-C axiale sous contrôle cinétique ;

  

• les ylures de sulfoxonium plus stables, conduisent au produit le moins encombré comportant une liaison C-C équatoriale sous contrôle thermodynamique.

  

Addition de l'ion cyanure

Conditions expérimentales
La réaction entre HCN et un composé carbonylé conduit à un a-hydroxynitrile qu'on appelle aussi une cyanhydrine. Le cyanure d'hydrogène HCN n'étant pas nucléophile, on fait réagir le composé carbonylé avec un cyanure alcalin puis on acidifie progressivement le milieu réactionnel. Il est intéressant de noter la valeur suivante pK_a (HCN/CN^-) = 9,1 pour le couple acide-base correspondant. Il faut naturellement opérer avec prudence pour éviter le dégagement de HCN, gazeux à la température ordinaire, et qui est très toxique.
La réaction suivante concerne la synthèse du 2-hydroxy-2-phényléthanenitrile racémique plus connu sous le nom de mandélonitrile [23].

Synthèse de Kiliani-Fischer
Le grand chimiste allemand E. Fischer a mit à profit la réaction précédente pour préparer le D-glucose à partir du D-arabinose [16].
L'addition de HCN au D-arabinose (A) fournit deux a-hydroxynitriles diastéréo-isomères (I) et (II). Ces deux stéréoisomères diffèrent seulement par la configuration de l'atome de carbone C₂. Ce sont des épimères.

Dégradation de Wöhl
Puisque la réaction de formation des cyanhydrines est renversable, on peut diminuer la longueur de la chaîne carbonée d'un sucre en traitant un a-hydroxynitrile en milieu basique. C'est le principe d'une des étapes de la réaction de dégradation de Wöhl.

Synthèse industrielle du PMM
L'addition de HCN sur la propanone conduit au 2-hydroxy-2-méthylpropanenitrile.

Cet hydroxynitrile est ensuite déshydraté et la fonction nitrile est hydratée en amide.

Son estérification par le méthanol fournit le méthacrylate de méthyle.

La polymérisation du méthacrylate de méthyle donne le polyméthacrylate de méthyle (PMM) qui constitue le plexiglas qu'on appelle aussi verre organique.

Synthèse de Strecker
Les a-aminonitriles peuvent être préparés en faisant réagir un aldéhyde ou une cétone avec NaCN en présence de NH₄Cl. Cette réaction, appelée synthèse de Strecker, peut être considérée comme un cas particulier de réaction de Mannich.

Alcools

Acétals
La réaction entre un hémiacétal et un alcool, catalysée par un acide fournit un acétal. Du fait de leur faible réactivité, et du caractère renversable de leur réaction de formation, les acétals sont utilisés comme groupe protecteur des composés carbonylés ou des alcools. Les acétals sont stables en milieu basique. En revanche ils redonnent facilement l'alcool et le carbonylé parents par hydrolyse en milieu acide.

Les acétals sont synthétisés de façon commode par réaction d'échange avec le diméthylcétal du méthanoate de méthyle. Ce cétal d'ester est encore appelé orthoester d'où son nom courant d'orthoformiate de méthyle.

La force motrice de cette réaction est la formation de l'ester, plus stable que la cétone du fait de la conjugaison du groupe carbonyle avec l'atome d'oxygène. On trouvera une préparation du diéthylcétal du propénal ou acroléine à la référence [27].